En lo que hoy es la plaza de San Antonio Abad se fundó en 1478 el Real de Las Palmas, origen de la ciudad. Allí emplazó Juan Rejón, al frente del ejército enviado por los Reyes Católicos para conquistar Gran Canaria, el campamento militar y una capilla. Fue la primera iglesia de la ciudad y sede de la catedral hasta 1500, año en el que se trasladó a la Catedral de Santa Ana. Entonces perdió esta condición y pasó a llamarse ermita de San Antonio Abad.

El actual edificio data de 1757. De construcción sencilla y sobria, posee un hermoso retablo barroco. Se encuentra en una pequeña plaza de piedra, junto a la Sala San Antonio Abad —una de las sedes del Centro Atlántico de Arte Moderno— y a la Casa de Colón.
En la fachada de la ermita, una placa recuerda que en ella oró Cristóbal Colón durante una de sus estancias en la isla antes de viajar al Nuevo Mundo.